环肽药物研究进展

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作者

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关键词

环肽；羊毛硫肽；肥胖；肠易功能紊乱；细菌及真菌感染

References

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正文

1. 环肽概述

根据肽内的两个反应基团的位置，肽环化可分为四种类型：头对尾、头对侧链、侧链对尾、侧链对侧链环化^[1]。具有显著口服生物利用度的环肽，可提供口服给药的便利和依从性。环肽的性质常常在类药五规则之外。肽的环化通常有助于分子内氢键的形成和侧链的取向，这些特性有助于保护极性原子免受溶剂介质（水/脂质）的影响，减少肠道、血液和组织的降解，降低灵活性，减少极性表面积，促进细胞膜的渗透。

环肽药物研究中，羊毛硫肽的研发越来越引人注目。羊毛硫肽是核糖体合成和翻译后修饰肽(RiPPs)，其特征是存在硫醚交联氨基酸，即羊毛硫氨酸(Lan)和甲基羊毛硫氨酸(MeLan)，如下图所示^[2]。具有抗菌活性的是羊毛硫抗生素。(Me)Lan部分提供了刚性结构的抗生素生存蛋白质水解，并有助于强化抗菌活性。

目前根据羊毛硫肽的形成机制的不同，将羊毛硫肽类化合物分成了五大类，其中第五类是由Gross H.团队新发现的基因簇，经代谢基因组学方法成功获得了三个新型的羊毛硫肽类化合物nocathioamides A–C。根据催化机制和蛋白质结构，可以将(Me)Lan合成酶分为以下几类：Class I: LanB, LanC; Class II: LanM; Class III: LanKC; Class IV: LanL; Class V: LxmK, LxmX, LxmY。^[3]

2. 环肽药物的研究进展

目前环肽在研药物超过3, 000个，已上市超过30个，覆盖肿瘤、恶病质、糖尿病、肥胖、遗传疾病、食欲过盛(多食症)、便秘、胃肠道药物、肠易功能紊乱、细菌感染、真菌感染等领域^[4]，以下列举具有代表性的已上市环肽药物：

Pegcetacoplan，Launched - 2021，由Apellis与瑞典制药公司Swedish Orphan Biovitrum AB（SOBI）联合开发，是补体C3抑制剂，抑制血管内和血管外溶血。该药获得FDA优先审查，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。

伏索利肽（vosoritide），Launched - 2021，由 BioMarin制药公司开发，美国食品药品监督管理局（FDA）颁发了罕见儿科疾病优先审查凭证。该药是C型利钠肽类似物，用于治疗≥5岁伴有开放性骨骺（生长板）的软骨发育不全儿童患者，可促进线性生长。

塞美拉肽（setmelanotide），Launched - 2021，由生物制药公司Rhythm Pharmaceuticals开发，是一个获得FDA批准的罕见肥胖症突破性药物。该药是黑皮质素受体-4（MC4R）激动剂，用于治疗Alstrom综合症、恶病质、缺乏瘦素、糖尿病、肥胖、遗传疾病等。

布美诺肽（bremelanotide），Launched - 2019，由美国Palatin技术公司研制，是MCR激动剂，对多种受体亚型有非选择性的激活作用，其活性依如下顺序递减:MC1R>MC4R>MC3R>MC5R>MC2R，在治疗剂量范围内，布美诺肽与MC1R及MC4R的结合率与剂量呈正相关^[5]。该药用于治疗妇女绝经前机能减退性欲障碍（HSDD）。

利那洛肽（linaclotide），Launched - 2012，由美国Ironwood公司研发，是鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂，用于治疗便秘肠易激综合征和慢性特发性便秘。该药作用于肠道局部，几乎不吸收入血，安全性良好^[6]。

阿尼芬净（anidulafungin），Launched - 2006，由美国辉瑞制药公司开发，是一种棘白霉素类抗真菌药物，用于治疗念珠菌血症及其他类型念珠菌的感染和食管念珠菌病。该药是真菌β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂，对念珠菌属是杀菌剂，对曲霉属是抑菌剂，在侵袭性真菌病治疗中发挥重要作用。

达托霉素（daptomycin），Launched - 2003，由Lilly（礼来）公司最初研究，Cubist制药公司开发，是环脂肽类抗生素，用于治疗传统抗生素难以治疗的感染，也适用于治疗革氏阳性耐药菌株感染。

达拉扎肽（Dalazatide，ShK-186），first-in-class，是Kv1.3通道特异性强效拮抗剂，靶向自身反应的TEM细胞（如下图所示），不阻断中央记忆或调节性T细胞，可减少致病细胞和促炎介质的疾病数量。该药由Kineta公司开发，临床I期已经完成，药物安全性和耐受性良好，正在准备临床II期；用于治疗牛皮癣、银屑病^[7]。

此外，羊毛硫肽在研药物80余个，最高阶段是临床II期，比如耐久霉素（duramycin），由葛兰素史克公司开发，是磷脂酶A2（PLA2）抑制剂，用于治疗囊性纤维化。

3.展望

环肽可改善肽的高极性、大极性表面积、大体积尺寸、低膜透性渗透率、高清除率和快速代谢率等问题，在药物开发中广受关注，从而提高口服有效性和细胞穿透性。结合计算化学多肽库、计算模拟策略，将为开发更多有临床价值的环肽药物迎来新的机会；拓展环肽药物的适应症领域，丰富靶点布局，将为多肽药物研发打开新的大门。

游艇会·yth206简介

成都游艇会·yth206生物科技有限公司是北京阳光诺和药物研究股份有限公司（代码：688621）子公司，重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台，在多肽创新药物领域的研发处于国内前列，逐步建立了公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局，覆盖多肽创新药、新型制剂以及高端仿制药等领域，公司通过国家高新技术企业认定，并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。

团队以特殊靶向蛋白的特异性配体结构识别为基础，精准设计并通过AMBER的方式搭建基于分子动力学模拟的多肽特色化合物库，实现蛋白或细胞水平的功能活性生物筛选体系，系统掌握多肽药学各阶段的工艺控制关键技术。在创新研发体系方面，自主搭建了一套行之有效的多肽靶向药物建库与筛选体系，核心在于特殊靶向蛋白的多肽内源性配体结构为基础，通过计算机辅助设计与模拟对接，保留多肽关键序列片段，并对该序列进行构象预测，先导化合物优化，从而完成实体库的搭建以及酶学和细胞层面的活性筛选，避免了传统高通量亲和筛选的大量假阳性问题，过程控制更加精准，大幅缩短研发周期。

公司致力于多肽、类肽方向的创新及仿制药的研究，为客户提供覆盖镇痛、肾病并发症、抗菌、糖尿病、心血管、生殖健康等多个治疗领域的多肽药物的分子设计与筛选、早期药效学评价、定制合成和质量研究、新型载药系统等创新制剂的研发、多肽仿制药开发及中试生产等“全过程一站式”研发服务。

多肽药物创新研发平台

搭建基于分子动力学模拟的多肽特色分子库，实现蛋白或细胞水平的功能活性筛选；

建立“智能对接+精准建库+功能筛选”的分子发现体系，实现高通量筛选；

形成多肽药物产业化各阶段的核心技术集群。

特殊制剂创新研发平台

采用新型制剂技术，着力于特殊注射剂品种的研发与产业化；

利用药物控释技术，提高药物生物利用度，推动多肽创新及改良新药的研发与产业化。

仿制药一站式综合服务平台

建立特色的“五四”药物研发全流程质量管理体系，实现项目全生命周期管理；

通过矩阵式管理模式，优化内外资源，整合技术优势，优质、高效的保障项目获得上市许可。